紧接着第二季的故事,21年前,一股神秘恐怖的邪恶力量夺走了Sam Winchester和Dean Winchester的母亲。他们的父亲John把兄弟俩当成士兵一样养大,告诉他们黑暗的角落里躲藏着可怕的恶灵,教导他们辨认史籍中形形铯铯的鬼怪……并手把手指导他们杀死这些恶魔。
然而,Sam不想再过这种动荡不安的生活,独自一人前往斯坦福求学。直到有一天哥哥Dean带着坏消息出现在他家门口:父亲在一次猎鬼之旅中失踪。
于是Sam和Dean驾驶着一辆1967年Chevy Impala车,在美国的高速公路网穿梭了整整一年,寻找父亲的踪迹。沿途,他们经历了各种超自然时间,同时兄弟之间也矛盾不断。最终,兄弟俩找到了父亲,三人一同追踪杀害母亲的黄眼恶魔。经过一场恶战,父子三人身负重伤,恶魔也趁乱逃跑了。
Winchester兄弟的任务仍在继续。他们走遍全国,遭遇了形形铯铯的超自然生物—吸血鬼、幽灵、亡魂、甚至死神,而对于大多数人来说,这些东西只存在于传说迷信及噩梦之中。
无论走到哪儿,两兄弟从未放弃寻找害得他们家破人亡的黄眼恶魔。在最近一次对抗中,黄眼恶魔提到,他为“Sam和其他像他一样的孩子”制定了计划。现在,Sam必须查出其中含义,寻找埋藏在自己及家族过去中的黑暗秘密。不等刚刚撞在车厢上的两大汉回过气来,陈源一掌一个,同时斩在他们的颈动脉上,于是两人眼白向上一翻,不分先后地倒在车后面。其中一个。人的右手还在捂着腰,另一个人的双手还在捂着鼻子,指缝间尽是湿漉漉的鼻血。